先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病.属常染色体隐性遗传性疾病,新生儿中的发病率为1/~1/。
病因和病理生理
肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成:
①球状带:位于最外层,约占皮质的5%-10%，是盐皮质激素-醛固酮的唯一来源;
②束状带:位于中间层,是最大的皮质带,约占75%,是皮质醇和少量盐皮质激素(去氧皮质酮、去氧皮质醇、皮质酮)的合成场所;
③网状带:位于最内层,主要合成肾上腺雄激素和少量雌激素。正常肾上腺以胆固醇为原料合成糖皮质激素盐皮质激素、性激素(雄、雌激素和孕激素)3类主要激素,其过程极为复杂。图17-1为简化的合成途径,其每一步骤都需经特殊的酶催化，有些酶是合成这3类激素或其中两类激素的过程中所共同需要的。类固醇生成急性调节蛋白(StAR)是类固醇激素合成过程中的重要调节因子,具有高度的组织特异性,其作用是将胆固醇从线粒体外膜转运到内膜,此过程是类固醇激素合成的限速步骤,StAR基因突变导致先天性肾上腺皮质脂质增生。表17-4概括了类固醇激素合成所需的酶，其中除3β-羟类固醇脱氢酶(3B-HSD)外,均为细胞色素P蛋白超家族成员。肾上腺合成皮质醇受垂体分泌的ACTH的调控。先天性肾上腺皮质增生症时.由于上述激素合成过程中有不同部位的酶缺陷,致使糖皮质激素、盐皮质激素合成不足,而在缺陷部位以前的各种中间产物在体内堆积。由于血皮质醇水平降低,负反馈作用消除.致使腺垂体ACTH分泌增多,刺激肾上腺皮质增生,并使雄激素和一些中间代谢产物增多。由于醛固酮合成和分泌在常见类型的CAH中亦大多同时受到影响,故常导致血浆肾素(PRA)活性增高,从而产生各种临床症状。主要的酶缺陷有21-羟化酶(CYP21)、11β-羟化酶(CYP11B1).17-羟化酶(CYP17).3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)和18-羟化酶(CYP11B2)缺乏等，其中以21-羟化酶缺乏最常见。
临床表现
本症以女孩多见，男女之比约为1:2,其临床表现取决于酶缺陷的部位及缺陷的严重程度。常见的有以下几种类型(表17-5)。
1.21-羟化酶缺乏症(21-OHD)是先天性肾上腺皮质增生症中最常见的一种，占本病的90%-95%。21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂(6p21.3),与HLA基因簇紧密连锁,由A基因(CYP21A)和B基因(CYP21B)两个基因座构成。CYP21B又称CYP21,是21-羟化酶的编码基因;CYP21A又称CYP21p,是无功能的假基因。CYP21基因突变,包括点突变、缺失和基因转换等,致使21-羟化酶部分或完全缺乏。由于皮质醇合成分泌不足，垂体分泌大量ACTH,刺激肾上腺皮质增生,同时,雄激素合成过多,致使临床出现轻重不等的症状,可表现为单纯男性化型、失盐型、非典型型3种类型。
(1)单纯男性化型(SV):系21-羟化酶不完全缺乏所致,酶缺乏呈中等程度，11-脱氧皮质醇.皮质醇、11-去氧皮质酮等不能正常合成,其前体物质17-羟孕酮孕酮脱氢表雄酮增多。由于患儿仍有残存的21-羟化酶活力,可合成少量皮质醇和醛固酮,故临床无失盐症状，主要表现为雄激素增高的症状和体征。
女孩表现为假两性畸形。由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在,故女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征.如阴蒂肥大,类似男性的尿道下裂;大阴唇似男孩的阴囊,但无睾丸;或有不同程度的阴唇融合。虽然外生殖器有两性畸形,但内生殖器仍为女性型,有卵巢、输卵管、子宫。患儿在2-3岁后可出现阴毛、腋毛。于青春期,女性性征缺乏,无乳房发育和月经来潮。
男孩表现为假性性早熟。出生时可无症状，生后6个月以后出现性早熟征象,一般1-2岁后外生殖器明显增大，阴囊增大.但睾丸大小与年龄相称。可早期出现阴毛腋毛、胡须、痤疮、喉结,声音低沉和肌肉发达。
无论男孩还是女孩,均出现体格发育过快.骨龄超出年龄,因骨骺融合过早,其最终身材矮小。由于ACTH增高,可有皮肤黏膜色素沉着。一般缺陷越严重,色素增加越明显，以皮肤皱褶处为明显.如腹股沟、乳晕周围、腋窝、手指关节伸面等,新生儿多表现在乳晕和外生殖器。
(2)失盐型(SW):是21-羟化酶完全缺乏所致。皮质醇的前体物质,如孕酮.17-羟孕酮等分泌增多,而皮质醇、醛固酮合成减少.使远端肾小管排钠过多排钾过少。因此,患儿除具有上述男性化的表现外,生后不久即可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒等。若治疗不及时,可因循环衰竭而死亡。女性患儿出生时已有两性畸形.易于诊断。男性患儿诊断较为困难.常误诊为幽门狭窄而手术,或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗。
(3)非典型型(NC):亦称迟发型、隐匿型或轻型,是由于21-羟化酶轻微缺乏所致。本症的临床表现各异.发病年龄不一。在儿童期或青春期才出现男性化表现。男孩为阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前;女性患儿可出现初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不育症等。
2.11β-羟化酶缺乏症(11β-OHD)约占本病的5%-8%,此酶缺乏时,雄激素和11-脱氧皮质醇均增多。临床表现出与21-羟化酶缺乏相似的男性化症状,但程度较轻;可有高血压和钠潴留。多数患儿血压中等程度增高,其特点是给予糖皮质激素后血压可下降,而停药后血压又回升。
3.3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症(3β-HSD)本型较罕见,是由于3B-HSDI基因突变所致。该酶缺乏时,醛固酮、皮质醇、睾酮的合成均受阻,男孩出现假两性畸形,如阴茎发育差、尿道下裂。女孩出生时出现阴蒂肥大轻度男性化现象。由于醛固酮分泌低下,在新生儿期即发生失盐、脱水症状,病情较重。
4.17α-羟化酶缺乏症(17-OHD)本型亦罕见,由于皮质醇和性激素合成受阻,而11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增加,临床出现低钾性碱中毒和高血压。由于缺乏性激素,女孩可有幼稚型性征、原发性闭经等;男孩则表现为男性假两性畸形、外生殖器女性化，有乳房发育,但体格检查可见睾丸。
实验室检查
1.生化检测(表17-6)
(1)尿液17-羟类固醇(17-OHCS)、17-酮类固醇(17-KS)和孕三醇测定:其中17-KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标,对本病的诊断价值优于17-OHCS.肾上腺皮质增生症患者17-KS明显升高。
(2)血液17-羟孕酮(17-OHP)、肾索-血管紧张素原(PRA)、醛固酮(Aldo)、脱氢表雄酮(DHEA)、去氧皮质酮(DOC)及睾酮(T)等的测定:血17-OHP、孕酮、DHEA及T均可增高,其中17-OHP增高可为正常的几十倍至几百倍,是21-OHD较可靠的诊断依据。
(3)血电解质测定:失盐型可有低血钠、高钾血症。
(4)血皮质醇、ACTH测定:典型失盐型CAH患者的皮质醇水平低于正常,单纯男性化型可在正常范围或稍低于正常。血ACTH不同程度升高,部分患儿,尤其是非典型者可正常。
2.其他检查
(1)染色体检查:外生殖器严重畸形时,可进行染色体分析,以鉴定性别。
(2)X线检查:拍摄左手腕掌指骨正位片,判断骨龄。患者骨龄常超过年龄。
(3)CT或MRI检查:可发现双侧肾上腺增大。
(4)基因诊断:采用直接聚合酶链反应、寡核苷酸杂交、限制性内切酶片段长度多态性和基因序列分析,可发现相关基因突变或缺失。
诊断和鉴别诊断
典型单纯男性化型患者无失盐及明显的糖皮质激素缺乏的症状,仅可见雄激素增高的症状,如多毛、阴毛早现声音变粗、男孩阴茎粗大和女孩外生殖器男性化等;典型失盐型患儿在新生儿期即出现呕吐腹泻脱水和难以纠正的低血钠、高血钾和代谢性酸中毒,严重者出现循环衰竭等危象;无论男女均有生长加速,骨龄超前。非典型者在儿童早期无明显临床症状,以后往往因多毛、痤疮.月经过少、闭经和生育能力障碍等就诊。
本病如能早期诊断、早期治疗,可维持患儿的正常发育和生活,因此早期确诊极为重要，并需与其他相关疾病鉴别:
1.失盐型易误诊为先天性肥厚性幽门狭窄或肠炎,故如遇新生儿反复呕吐、腹泻,应注意家族史、生殖器外形等,必要时进行相关检查。先天性肥厚性幽门狭窄症表现为特征性的喷射性呕吐,钡剂造影可发现狭窄的幽门，无皮肤色素沉着外生殖器正常。
2.单纯男性化型应与真性性早熟、男性化肾上腺肿瘤相鉴别。单纯男性化型睾丸容积与实际年龄相称,17-酮明显升高;而真性性早熟睾丸明显增大,17-酮增高,但不超过成人期水平。男性化肾上腺肿瘤和单纯男性化型均有男性化表现,尿17-酮均升高,需进行地塞米松抑制试验,男性化肾上腺肿瘤不被抑制,而单纯男性化型则显示较小剂量地塞米松即可显著抑制。
治疗
治疗本病的目的:
①替代肾上腺分泌类固醇的不足,补充生理需要的糖皮质激素、盐皮质激素,维持机体正常的生理代谢;
②抑制ACTH的分泌,从而减少肾上腺雄激素的过度分泌,抑制男性化,阻止骨骺成熟加速，促进正常的生长发育。
1.对失盐型患儿应及时纠正水、电解质紊乱,静脉补液可用生理盐水,有代谢性酸中毒时则用0.45%氯化钠和碳酸氢钠溶液。忌用含钾溶液。重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25~mg;若低钠和脱水不易纠正.可口服氟氢可的松(9α-fludrocortisoneacetale)0.05-0.1mg/d。脱水纠正后.糖皮质激素改为口服;并长期维持.同时口服氯化钠2-4g/d。其量可根据病情适当调整。
2.长期治疗
(1)糖皮质激素:糖皮质激素治疗一方面可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足,另一方面可抑制过多的ACTH释放,从而减少雄激素的过度产生,故可改善男性化、性早熟等症状,保证患儿正常的生长发育过程。诊断确立后应尽早给予治疗,一般给予醋酸氢化可的松,每日10~20mg/m2,分2~3次口服。
治疗过程中应根据血压、身高增长速率雄烯二酮、DHEA、DHEAS睾酮以及骨成熟度、尿17-酮类固醇等指标综合分析调整糖皮质激素的剂量。如应用糖皮质激素的剂量过大，则影响生长;如剂量不足.则不能抑制肾上腺雄激素继续过量产生.雄激素会促使骨骺过早成熟和融合,同样对患儿生长造成影响,并产生其他一些雄激素过多的表现。一般不用17-OHP作为治疗监测的指标,因为其每日变化较大.且易受应激影响。
(2)盐皮质激素:盐皮质激素可协同糖皮质激素的作用,使ACTH的分泌进一步减少。可口服氟氢可的松0.05-0.1mg/d,症状改善后逐渐减量停药,因长期应用可引起高血压。0.1mg氟氢可的松相当于1.5mg氢化可的松.应将其用量计算于皮质醇的用量中，以免皮质醇过量在皮质激素治疗的过程中,对失盐型患儿还应监测血钾、钠、氯等,调节激素用量。患儿在应激情况下(如感染、过度劳累、手术等)或青春期时,糖皮质激素的剂量应比平时增加1.5-2倍。
3.手术治疗
男性患儿无须手术治疗。女性假两性畸形患儿宜在6个月至1岁行阴蒂部分切除术或矫形术。
预防
1.新生儿筛查应用于血滴纸片法,对生后2~5天的婴儿采集足跟血检测17-OHP浓度可进行早期诊断。正常婴儿刚出生时血17-OHP水平较高,12~24小时后降至正常。低体重儿和患某些心肺疾病时17-OHP也会上升,需注意鉴别。
2.产前诊断
(1)21-OHD:在孕9-11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析;孕16-20周取羊水检测孕三醇、17-OHP等。因大部分非典型21-OHD患儿生后17-OHP水平无明显升高,因此基因检测是此型患儿唯一的早期诊断手段。
(2)11β-OHD:可检测羊水DOC或取绒毛膜做相关基因分析进行诊断。
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