上海儿童医学中心
脊柱后路融合术术后镇痛是特发性脊柱侧凸患者治疗的重要组成部分。镇痛方案包括静脉阿片类药物患者自控镇痛（PCA），合用或不用局麻药硬膜外输注阿片类药物，或鞘内注射吗啡（IntrathecalMorphine,ITM）。椎管内使用阿片类药物可减少胃肠外阿片类药物用量，使术后全身性副作用更少。硬膜外缓释吗啡制剂（extended-releaseepiduralmorphine,EREM）是含有吗啡的无防腐剂多囊泡脂质体（PaciraPharmaceuticals）无菌悬浮液。与单次硬膜外吗啡相比，EREM术后镇痛时间更长。
这项随机双盲对照试验比较了ITM和EREM用于青少年特发性脊柱侧凸行脊柱后路融合术术后的镇痛效果。前期假设认为EREM组在术后48小时内吗啡用量更少。次要评价指标包括术后第一次镇痛需求的时间，疼痛评分，不良反应，住院时间以及父母满意度。
方法
实验主要指标是术后0-48小时内全部静脉吗啡用量。次要指标包括术后首次PCA需求的时间，疼痛评分和阿片药物副作用。研究根据CONSORT指南设计，是一项随机双盲前瞻性试验。纳入标准为：8岁至17岁的青少年儿童，ASAI-II级，需要接受胸腰椎后路融合术的特发性脊柱侧凸患者。排除标准包括：神经肌肉性脊柱侧凸，吗啡过敏，阻塞性睡眠呼吸暂停病史，痛阈异常，硬膜外穿刺禁忌症以及会影响PCA使用的认知缺陷。共有84名患者纳入这项研究。13名患者由于破盲不能参与研究。最终ITM组和EREM组分别37例和34例。ITM组的患者选用无防腐剂的吗啡，剂量为7.5μg/kg，EREM组的患者剂量为0.15mg/kg。所有手术均由2名骨科医师中的1名完成。所有IT/硬膜外注射都在手术划皮前由麻醉医师进行。
麻醉诱导选用丙泊酚和/或七氟醚，禁用氯胺酮，因其镇痛特性可能会干扰研究结果。在手术开始时，给予患者2-5μg/kg的芬太尼（最大μg）静脉推注。麻醉诱导后，行腰椎IT或硬膜外注射。ITM和EREM的剂量是根据以往的研究而选择等效剂量，但是缺乏将两种药物进行直接比较文献。患者术中接受全凭静脉麻醉，麻醉医师使用丙泊酚?μg/kg/min及瑞芬太尼0.05?0.5μg/kg/min来调节麻醉深度，术中监测生命体征及通过观察神经功能监测麻醉深度。
术中使用的阿片类药物包括瑞芬太尼，芬太尼，吗啡和/或氢吗啡酮。麻醉医师根据自己的判断来使用阿片类药物滴定呼吸频率，心率和血压。麻醉药和手术技术之间差异很小;但几位麻醉医生为患者用酮咯酸（新型非甾体类解热镇痛抗炎药），未被标准化。术中记录镇痛药物的使用以便于分析。止吐药物的应用由麻醉医师决定。
术后镇痛管理
所有患者均采用相同的术后镇痛方案：术后第1天开始使用吗啡PCA，对乙酰氨基酚，羟考酮，手术24小时后给予酮咯酸。
照顾者满意度问卷
家长在术后第1天接受问卷调查并在术后48小时收集完成的问卷。我们选择了术后24到48小时的时间范围，因为这是我们预期药物效应可能出现最大差异的时间间隔。ITM效应持续约16至24小时，而据报道EREM则持续24至48小时。如果我们一直等到住院结束的时候提问，那么父母就会把口服镇痛药的效果也混淆进去。我们的研究旨在评估两种药物的持续时间差异。调查问卷如下：（1）您的小孩是否因止痛药而痒得厉害？（2）您的小孩是否因止痛药而感到困倦？（3）止痛药是否让你的孩子感觉恶心呕吐？（4）手术后的任何时候您的小孩是否处于中度至重度疼痛状态？（5）请圈出一个数字，表示您的孩子安静地躺着休息时最严重的疼痛（1-10）。（6）请圈出一个数字，表示您的孩子在床上坐着或下床后最严重的疼痛（1-10）。（7）手术前，您认为您的孩子术后会有多痛？（8）总的来说，您对孩子术后的镇痛感到满意吗？（9）如果您的孩子需要再次手术，您想用同样的方式镇痛吗？
统计
所有的分析均采用SAS9.3。使用Wilcoxon秩和检验法对2个治疗组在术后总静脉吗啡用量方面进行比较，因为结局变量是偏态分布。采用霍奇曼-莱曼，计算术后总吗啡消耗中位数的95%置信区间。Kaplan-Meier分析中的对数秩检验用于比较治疗组之间第一个PCA需求的时间。使用具有非结构化协方差的线性混合效应模型分析系列疼痛评分数据，其中固定效应包括测量时间和治疗作为分类变量及其相互作用项。实验没有对多重比较进行调整，所有的差异用P值显示。使用χ2检验分析不良反应和调查数据。双水平t检验的P值.05被认为有统计学差异。
结果
共有71名患者完成研究，ITM组37名，EREM组34名。表1总结了患者的人口统计学资料。两组中女性均多与男性，这是本疾病的正常分布特征。术中IV阿片类药物和酮咯酸的用量无显著差异（表2）。
主要结果
与ITM相比，EREM组的患者在术后48小时内总吗啡用量相似：中位数（范围）分别为42.2（5.5-.0）和34.0（4.5-.8）mg（P=0.27）。Hodges-Lehmanne对组间中位数差异的评估为7.7，95％可信区间为-5.8至21.2（表3）
次要结果
首次PCA需求的中位时间ITM为0.99小时，EREM组为0.92小时，两组之间无显著差异（P=0.42;图2）。时间模式的自我报告疼痛评分在ITM组和EREM组之间有显著性差异（治疗组测试时间的相互作用P.）。接受EREM的患者与ITM组相比，术后即刻及术后4小时，疼痛评分显著升高（图3）。手术后8-24小时，除16小时外，两组疼痛评分相似。在术后16小时的时间点，EREM组疼痛评分明显较低。从术后28小时的时间点开始，EREM组疼痛评分显著降低。EREM组疼痛评分优于ITM组在术后28、32和36小时具有统计学意义。在术后40小时的时间点，各组的疼痛评分统一开始降低。
两组在阿片类药物副作用方面无统计学差异，结果如下：EREM组与ITM比较，恶心（26％比46％，P=0.08，差异[95％置信区间{CI}]，19％[?2.4%to41.3%]，呕吐（15％vs24％，P=0.30，差异[95％CI]，9.6％[-8.6％至27.9％]），瘙痒（62％vs81％P=0.07，差异[95％CI]，19％[-1.3％至40.0％]）和呼吸抑制（15％比24％，P=0.31，差异[95％CI]，19％-8.6％至27.9％]）（图4）。值得注意的是，恶心和瘙痒症的P值较低，近乎显著（P0.1）。两组患者出院前的术后住院日没有差异。EREM组和ITM组分别为4.9（0.82）和4.9（1.3）（P=0.96）。组间差异的95％CI为-0.5至0.53天。
家长问卷调查结果显示，每种镇痛方式的总体满意度相似（图5A-E）。当回答“您的孩子使用镇痛药物是否更易发痒”时，报告ITM组比EREM组患者更痒的较多（图5B），65％和38％（P=0.02）。
讨论
论
本研究探讨了控制脊柱融合术患者术后疼痛的新方法——EREM与可持续18-24小时的镇痛的ITM的标准治疗的比较。据报道，EREM可提供超过24小时的镇痛。使用吗啡时，镇痛效果的消失常常与手术后第一天患者开始物理治疗的时间相一致。如果患者由于疼痛而不愿意参加物理治疗，那么疼痛会干扰康复的速度。通常情况下，当患者能够下床并参与物理治疗时，病人的预后和住院时间会得到改善。与疼痛相关的生理变化也应重视。控制不佳的疼痛会增加炎症通路的表达，愈合变慢。EREM持续释放吗啡进入硬膜外腔长达48小时。因此，EREM可能在术后1至2天镇痛效果更佳。
我们假设在术后的第一个48小时内，EREM组患者PCA吗啡用量减少。主要结果没有统计学差异。我们还评估了首次需求PCA的时间，疼痛评分，不良反应，住院天数以及EREM组父母满意度。ITM组和EREM组疼痛评分不同。手术后即刻，EREM组的患者疼痛评分较高。这些现象可以通过给药方式不同来解释。因为吗啡直接注入脑脊液，所以起效很快。然而，EREM必须扩散出脂质体到硬膜外腔。试验中两组在术后8小时和整夜之后疼痛评分相似。EREM组镇痛时间更长，直到术后第二天。这是术后恢复最关键的时刻之一。术后1天的恢复目标需要患者从床上挪到到椅子上，在房间走几步。术后第二天，物理疗法的目标是远距离行走和爬楼梯。良好的镇痛，如EREM组，对于实现这些目标至关重要。
ITM组可致吗啡在血浆和脑脊液中浓度较高，阿片类药物引起的不良反应发生率也较大。由于EREM逐渐释放吗啡，最大血浆吗啡浓度约为IT吗啡后浓度的30％。由于血浆浓度较低，EREM可能导致的阿片类药物不良反应较少。在这项研究中，父母报告EREM组瘙痒较少，有显著的统计学意义。EREM组有不良反应（恶心，呕吐，瘙痒，呼吸抑制）较少的趋势;然而，差异没有统计学意义。更大样本量的研究可以阐明EREM组的不良反应下降是否有统计学意义。
本研究的不足之一是IT吗啡和EREM的剂量可能不是镇痛等效的。其次没有一个标准化的术中麻醉技术。第三，从84例患者中剔除13名患者；EREM组仅包括34名患者，而非计划的36名患者，因为制造商不再生产研究药物，所以研究结束。另外还有样本量小，这可能是主要结果缺乏统计学差异的一方面原因；在疼痛评分分析中多重结果或多重比较没有I型错误调整等。因此，在解释这些结果时应该谨慎。
小儿脊柱侧弯手术的术后疼痛管理仍然具有挑战性。较高强度的康复治疗通常在IT吗啡镇痛消退时开始。EREM镇痛持续时间较长，这在患者开始活动时尤为重要。与ITM相比，EREM的不良反应特征是令人满意的，需要更大样本量的研究来证实瘙痒症较少。综上所述，EREM可以延长特发性后路脊柱融合患者的术后镇痛时间，是一种有效的方法。(AnesthAnalg;:–7)
小爱说
脊柱侧弯的后路融合手术可能是儿科最疼痛的择期手术之一，良好的术后镇痛可有利于患者下床活动及进食，促进早期康复。尽管EREM目前在美国仅限于研究，还未达商用程度，但是药物新剂型的出现和研究为舒适化医疗提供了新的思路。
（陈华林常晶）
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