本文作者为首都医科医院泌尿外科屈彦超和张潍平，本文已经发表在《儿科学大查房》年第八期。
综述目的尿道下裂是小儿泌尿外科最常见的先天性泌尿生殖系统畸形，发病率逐年上升，发病原因目前尚未清楚，可能与多种因素有关。本文旨在总结目前尿道下裂病因学研究，加深对尿道下裂发病机制的认识。
综述方法对近期与尿道下裂病因学有关的文献进行检索和回顾，总结尿道下裂发病机制的研究进展。
最新进展家族遗传，基因突变和环境因素都可引起尿道下裂。近年来发现突变可引起尿道下裂的单基因有ATF3基因、雌激素受体基因及DGKK基因等。环境相关因素可能只影响遗传易感人群。
总结尿道下裂的病因复杂，目前研究表明既有遗传学的因素，亦有环境的影响，可能是单基因和多因素共同作用的结果。
引言
尿道下裂是一种常见于男性泌尿生殖系统的先天性畸形。主要表现有尿道外口异位、阴茎背侧包皮堆积、阴茎弯曲，严重者不能站立排尿，成年后不能进行正常的性生活。20世纪后期开始，流行病学研究发现尿道下裂的发病率在全球呈现增长趋势。但到目前为止，大多数尿道下裂的发病原因仍不清楚。目前的研究表明尿道下裂的发病既有遗传学因素，亦受环境的影响，可能是单基因和多种环境因素共同作用的结果[1]。
人类的性发育是一个非常复杂、连续的级联调控过程，男性的性分化和性发育需要多种基因间精确的剂量平衡和相互作用，正常的性分化由3个连续的、有序的和相互关联的阶段组成。第1阶段为染色体性别的确定，即合子的性染色体为XY，该过程在受精卵形成时即己完成。第2阶段是生殖腺性别的确定，即在Y染色体性别决定区（sex-determiningregionofY-chromosome，SRY）基因的引导下，未分化的生殖腺（生殖结节）分化为睾丸。第3阶段是表型性别的确定，即在睾丸分泌的雄激素等各种因子的影响下，内外生殖器向男性方向分化。上述过程中发生的任何异常情况都有可能导致尿道下裂。
流行病学特征
典型的尿道下裂有3个特点：尿道口异位、阴茎下弯和包皮异常分布（见图1）。根据尿道开口位置的不同，我国将尿道下裂分为4型：Ⅰ型：开口于龟头和冠状沟处；Ⅱ型：开口于阴茎体；Ⅲ型：尿道开口于阴茎体后部、阴茎阴囊交接处；Ⅳ型：开口于会阴[2]。国外则按照矫正下弯后尿道口退缩的位置，分为前型、中间型和后型（见图2）。
目前对尿道下裂的流行病学和病因学研究较多，各地报告差异很大，总体发病率为1/~1/。据相关资料统计：发病率最高的为白人，其次为美国黑人，亚洲黄种人发病率相对较低。欧美许多国家统计数据显示，男性尿道下裂发病率在全世界范围内呈现增长趋势[3，4]。在我国，吴艳乔[5]以医院为基础的监测方法收集资料进行的研究，也发现中国新生儿尿道下裂发生率有上升趋势，平均发生率为5.3/。城镇的增加速度高于农村，沿海高于内地和边远地区。
遗传因素
虽然尿道下裂大都是散发的，但许多研究证明尿道下裂的发病有明显的家族倾向性[6]。一项纳入了例尿道下裂患者的调查表明，其同胞兄弟患病的风险约为12％。患者表型轻重程度不同对其兄弟的影响也有所不同，患者分别为冠状沟型、阴茎型、阴茎阴囊型，则其兄弟的患病风险分别为0％、14％、18％。若患者父亲有此病，则患者同胞兄弟有26％的患病风险；若患者其他家族成员如叔父，堂兄弟等患此病，则患者同胞兄弟患病的风险为15％。据估计，尿道下裂患者的男性后代，发生该病的风险为1.4％[7]。
基因突变
目前已证实的可以引起尿道下裂的原因包括：雄激素不敏感综合征，5α-还原酶缺乏、多种染色体异常等。目前已确定可引起尿道下裂的染色体畸变有十余种。近年来发现了众多基因突变与尿道下裂的发生有关（见表），突变引起尿道下裂的单基因包括Wilms肿瘤1（WT1）基因、类固醇生成因子（SF1）基因、骨形态发生蛋白4（BMP4）基因、BMP7基因、同源盒基因HOXA4、HOXA13、HOXB6、成纤维细胞生长因子8（FGF8）、成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）基因、雄激素受体（AR）基因、Ⅱ型3β羟化类固醇脱氢酶（HSD3β2）基因、类固醇5α-还原酶Ⅱ型（SRD5A2）基因、激活转录因子3（ATF3）基因、（Mastermind-likedomaincontaining1，MAMLD1）基因、（Midline-1，MID1）基因以及碱性核蛋白2（BNC2）基因等。多数学者认为单基因突变并不能解释大多数的散发病例，随着单核苷酸多态性（SNP）的研究以及全基因组关联分析（GWAS）的应用，尿道下裂易感基因的多态性发现在FGF8、FGFR2、AR、HSD17B3、SRD5A2、ESR1、ESR2、ATF3、MAMLD1、二酰基甘油激酶K（DGKK）、MID1、细胞色素PA1（CYP1A1）、谷胱甘肽S转移酶M1（GSTM1）和谷胱甘肽S转移酶θ1（GSTT1）等基因。虽然越来越多的易感基因被发现，但是基因影响位置和影响方式等后续的功能研究并不十分明确，仅有个别基因通过生物信息学预测了突变对于蛋白质改变的影响[1]。以下为目前与尿道下裂可能相关的一些热点基因的研究进展，有助于对尿道下裂发病原因更为广阔和深入的认识。
成纤维细胞生长因子基因
成纤维细胞生长因子（FGF）家族有22个成员，4个FGF受体，在肢体、皮肤及其衍生物，内皮器官、外生殖器等许多器官的发育和分化中起到了多种多样的作用[8]。动物试验研究表明，FGF8和FGF10在大鼠生殖结节发育中起着关键的调控作用。妊娠早期FGF8、FGF10在泄殖腔表皮表达，这些表皮将来会成为尿生殖窦进而促进生殖结节形成。当生殖结节形成后，生殖沟及尿道板可见FGF8表达，但FGF10表达消失。FGF8在远端尿道表皮表达一直继续到生殖结节长出，如果FGF或其受体的表达受到影响，将形成异常的尿道，包括尿道下裂。Beleza-Meireles等[9]将FGFR2、FGF8、FGF10、BMP7四个基因作为尿道下裂的候选基因进行检测，对60例包括单独的尿道下裂和家族尿道下裂的患者，采用变性高效液相色谱技术和DNA序列检测，寻找FGFl0、FGF8、BMP7、FGFR2基因的突变。与对照组的90个研究对象进行对比后发现，在FGF8的c.CG和c-62GA序列存在变异，并且发现FGFR2的c.+27CT、c.+TG、c.TC（p．MelThr）和c.CT序列是尿道下裂患者独有的序列。未发现FGFl0和BMP7基因出现变异，提示在尿道下裂中基因突变仅存在于FGF8和FGFR2，这种基因突变能增加患病的风险。
AR及相关基因
雄激素对正常雄性的发育、分化及功能维持十分必要。雄激素睾酮由睾丸间质细胞产生，通过血清白蛋白、性激素结合蛋白运载到靶组织。在靶组织(如前列腺、附睾)中睾酮被还原为作用更强、解离更慢的5α-双氢睾酮。雄激素的生物学作用是通过AR介导的。当雄激素水平变化或AR基因突变使雄激素与AR结合受到影响，产生拮抗雄激素的作用，可导致性别分化异常、发育阻碍和外生殖器畸形。AR基因有8个外显子。外显子1包含一个具有高度多态性CAG重复序列，编码多聚谷氨酰胺通道。有很多关于CAG重复序列和男性性别分化相关性的研究，结论仍存在争议。有学者认为，CAG重复数目增加，雄激素受体转录因子的活性就会降低，从而造成男性化不足，减少精子生成，促使睾丸萎缩、不孕发生。部分中度至重度男性化不足，包括小阴茎合并尿道下裂[10，11]。Parada-Bustamante等[12]对AR基因的CAG和GGN片段的多态性进行了研究，发现散发尿道下裂组患儿CAG片段多态性的重复明显高于对照组，而GGN在2组之间没有区别。说明在散发尿道下裂患儿的AR基因中CAG有更长的等位基因，可能与尿道下裂发病有关。
近年，雄激素受体伴侣蛋白FKBP52成为研究热点。FKBP52是由FKBP4基因编码，广泛表达于细胞浆中，尤其在可与甾类激素起反应的组织中含量高，对于维持甾类激素受体或其它蛋白质的构象极为重要。FKBP52被认为可以上调AR的活性，其氨基末端有PPIase区域，PPIase具有伴侣功能，可催化脯氨酰肽键从反式转为顺式。FKBP52通过三十四肽重复单位（tetratricopeptiderepeat，TPR）区域结合参与构成AR复合物的一个组成部分，可以提高AR介导的转录激活。除FKBP52以外无其他伴侣蛋白时，点突变后活性很低的AR功能可以被显著恢复，因此认为FKBP52是一个AR折叠因子，对于雄性生殖器官有非常关键的生理作用[13]。已有研究表明，敲除FKBP4基因的雄性小鼠，％表现为尿道下裂，部分小鼠表现为男性化不完全，前列腺、精囊发育不全和不育。由此推断，在尿道的形成过程中FKBP52是雄激素受体途径的一个关键的分子调节位点，与尿道下裂的发生有着密切的关系[14]。
SRD5A2基因
胎儿阴茎发育有赖于睾丸在促性腺激素作用下合成足量的雄性激素，包括睾酮和双氢睾酮。双氢睾酮依次诱导外生殖器、尿道和前列腺的形成。睾酮在SRD5A2的作用下转化成活性更高的双氢睾酮，如果SRD5A2的作用下降，双氢睾酮的合成将受到影响。在孕16~20周时，SRD5A2分布在围绕尿道的基质内，以尿道腹侧中缝处最明显。在胚胎尿生殖窦中，SRD5A2的表达很高，提示它在阴茎的发育及尿道的形成中发挥重要作用。Morissette[15]等通过原位杂交技术及连锁分析，发现SRD5A2基因定位在2p23，cDNA全长为kb，编码个氨基酸。通过克隆cDNA证明5α-还原酶有两种类型：SRD5A1和SRD5A2。SRD5A2主要分布在雄激素的靶组织中，而SRD5A1则分布于皮肤和少数其它组织中，有研究表明SRD5A1基因结构的改变与尿道下裂无显著的相关性[16]。目前已经报告的SRD5A2基因突变包括点突变、移码突变和基因片段缺失。基因分析的结果表明，酶活性缺乏的可能原因有：基因点突变造成酶不能与睾酮结合；基因缺失、接合点突变和点突变形成提前出现终止信号，阻碍了正常酶分子的合成；点突变影响了酶的功能或酶编码基因以外的突变影响了基因的表达[17]。在尿道下裂患者中，研究显示不管在轻度、中度和重度尿道下裂以及具有家族性尿道下裂中均发现SRD5A2基因的突变，从单一的点突变到严重的序列破坏，基因最多见的突变位点是第4外显子，其次是第1外显子。
ATF3基因
ATF3是碱性亮氨酸拉链区(bZIP)家族中ATF／CREB亚家族的成员之一。人全长ATF3基因有4个外显子，该基因编码的蛋白由个氨基酸组成。在正常情况下，ATF3的表达在大多数细胞内很低。当细胞暴露于各种病理和生理刺激时，ATF3mRNA水平很快增加，它是细胞应激反应中最早表达的转录因子，这些刺激包括抗癌药物、蛋白酶体抑制剂、遗传毒性因子、高半胱氨酸、缺血再灌注、细胞因子、紫外线辐射和损伤等[18]。最近的研究显示ATF3和雌激素、雄激素有关。研究发现ATF3基因不仅是雌激素应激基因之一，在过度表达时可促进前列腺癌细胞的增殖，加速了细胞从G1期到S期的转变。同时发现雄激素能促进前列腺癌细胞中ATF3的表达，抗雄激素药物干预后ATF3的表达则减少，提示ATF3基因是受雄激素调节的基因[19，20]。最近Liu等[21]报告，尿道下裂中ATF3的表达上调，ATF3不仅仅是一个应激反应因子，还可能和尿道下裂的发病机制有关。作为转录调控因子的ATF3的靶基因包括gaddl53／choplo、E-selection和磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶等。
雌激素受体（ER）基因
近年来，睾丸源性生殖障碍综合征(testiculardysgenesissyndrome，TDS)概念的提出，为人们对男性不育的病因研究及临床治疗等相关各方面提供了新的全局性视角。其基本理论是胎儿时期睾丸Leydig细胞和（或）Sertoli细胞发育受到外界因素影响，尤其是环境内分泌干扰物(environmentalendocrinedisruptingchemicals，EEDC）。EEDC干扰了胚胎睾丸的发育而出现功能异常，导致完全依赖激素发育的男性生殖器官出现包括隐睾、尿道下裂、青春发育期后少精子症和睾丸癌症四种病症在内的TDS[22，23]。EEDC可产生雌激素样、抗雌激素样、抗雄激素样及类固醇生成酶抑制样作用。TDS概念的提出使人体内环境中雌激素与雄激素作用之间的失衡备受北京皮肤病医院治白癫风医院哪家好
