先天性糖基化障碍(CDG)是遗传性代谢疾病，由编码参与糖蛋白生物合成的酶的基因变异引起。CDG的临床特征高度多样化，包括神经功能缺损、畸形、免疫疾病、血液学异常和其他畸形。大多数CDG是N-糖基化障碍，它们是由酶缺乏或N-糖基化途径中的其他故障引起的。MAN2B2(MIM#)是一种参与溶酶体糖蛋白降解的核心特异性α-1,6-甘露糖苷酶。MAN2B2切割α-1,6-甘露糖残基和Man2GlcNAc1以产生游离单糖。正常的MAN2B2功能对于聚糖合成中的资源回收至关重要。
迄今为止，JanVerheijen等人仅报告了1例CDG-MAN2B2病例。年，该患者出现了由MAN2B2基因中的纯合错义变异引起的免疫缺陷和严重的发育迟缓。CDG的临床特征通常具有高度异质性，但由MAN2B2基因变异引起的N-糖基化障碍的临床表现仍未得到充分研究。在这里，我们提出了一个MAN2B2基因复合杂合变异的病例，导致整体发育迟缓、腭裂和尿道下裂，但没有免疫缺陷。通过对患者血清中N-连接和游离聚糖的质谱分析证实了异常的甘露糖苷酶活性。
我们的病人是一个出生于中国非近亲家庭的孩子。年龄为3岁5个月，足月出生，正常怀孕。出生体重?g，Apgar评分9/10。由于腭裂，他出现了喂养困难并伴有鼻返流和窒息发作。6个月进行腭裂修复手术，喂养困难得到改善。他的头部控制能力差，爬行能力迟缓。1岁能独立站立，2岁能走路。他语言迟缓，只能在三岁时发出“妈妈”、“爸爸”之类的声音。体格检查：面部畸形、眼距过远、下巴小、上腭裂、枕骨膨出、尿道下裂、肌张力减退、身材矮小。诊断为发育迟缓，脑磁共振图像正常。三岁时，他开始进行康复训练。
在先证者及其父母中进行了全外显子组测序(WES)和sanger测序验证（图1）。先证者被鉴定为MAN2B2复合杂合变异NM_.1:c._delCTC(p.Serdel)(chr4:-)和c.GA(p.GluLys)(chr4:-)。父亲是MAN2B2c._delCTC变异的杂合携带者，他的母亲在MAN2B2中携带另一个变异c.GA。c._delCTC变异被(TheHumanSplicingFindersystem)预测为影响剪接。变异c.GA由MutationTaster(v2.0)、CombinedAnnotationDependentDepletion(CADD)(v1.6)、FATHMM(v2.3)评估，分数分别为1、34、-2.77，预测该变体具有破坏性或致病性。c._delCTC的等位基因频率在gnomAD数据库中为2.72e-4，在ExAC中为2.5e?-?05，在基因组数据库中为0。c.GA的等位基因频率在gnomAD中为5.4e-5，在ExAC和个基因组数据库中为0。
进行了CDG实验室测试（图2和补充表1）。血清转铁蛋白等电聚焦曲线正常，MALDI-TOFMS的血清N-聚糖曲线显示唾液酸化不足、单唾液酸化N-聚糖和Man5/Man6的相对增加（0.95，正常范围：0.63-0.81）。
MAN2B2属于甘露糖苷酶基因家族，参与溶酶体糖蛋白降解的最后步骤。其他经过充分研究的家族成员的酶活性丧失，包括溶酶体α-甘露糖苷酶(MAN2B1)和甘露糖苷酶β(MANBA)，导致α-和β-甘露糖苷中毒。迄今为止，仅有一例MAN2B2缺乏症导致一种新型CDG出现严重的生长迟缓、智力或发育障碍和免疫缺陷，且从未报道过伴有生殖器和骨骼异常的MAN2B2-CDG病例。
总之，我们在这里报告了第二例MAN2B2-CDG的发育迟缓和多种新特征，包括常规免疫系统、上腭裂和尿道下裂。我们的研究有助于扩展该疾病的分子和临床知识，并强调基因检测和MALDI-TOFMS分析在N-糖基化疾病中的有用性。
基因游侠让更多人了解基因干货！
