原发性高草酸尿症
引言原发性高草酸尿症(primaryhyperoxaluria,PH)是罕见的先天性乙醛酸盐代谢病，其特征为难溶性草酸盐生成过多，以草酸钙的形式沉积于多个器官，病因是编码乙醛酸盐代谢酶的3种基因突变。草酸盐主要从尿中排泄，因此肾脏是其沉积的主要靶器官，许多病例进而发生终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD)。
本文将介绍Ⅰ型和Ⅱ型PH的临床表现、诊断及治疗。
遗传方式PH的主要原因是乙醛酸盐代谢中的常染色体隐性遗传性酶缺乏，从而导致草酸盐生成增多。
●Ⅰ型PH是由编码肝脏过氧化物酶丙氨酸-乙醛酸盐转氨酶(alanine-glyoxylateaminotransferase,AGXT或AGT)的基因缺陷所致，AGT是一种5’磷酸吡哆醛依赖酶，参与了乙醛酸盐转氨为甘氨酸的过程，Ⅰ型PH病例的占比约为80%。
●Ⅱ型PH是由编码胞质酶乙醛酸盐还原酶/羟基丙酮酸还原酶(glyoxylatereductase/hydroxypyruvatereductase,GRHPR)的基因缺陷所致，GRHPR参与了乙醛酸盐还原为羟乙酸盐的过程，Ⅱ型PH病例的占比约为10%。
●Ⅲ型PH是由编码肝脏特异性线粒体4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶的HOGA1基因突变所致，该酶参与羟脯氨酸的代谢。在剩余10%既非Ⅰ型也非Ⅱ型的PH病例中，Ⅲ型似乎约占一半。
Ⅰ型原发性高草酸尿症尽管Ⅰ型PH比较常见，约80%，但仍属罕见疾病，在欧洲和北美洲的患病率为1-3/百万。
发病机制—Ⅰ型PH中的基因缺陷导致肝脏过氧化物酶AGT的活性降低或缺乏，AGT在正常情况下将乙醛酸盐转化为甘氨酸。这种先天性代谢缺陷导致乙醛酸盐增加以及后续的草酸盐生成过量(图1)。
AGXT基因位于染色体2q36-37，编码分子量为43kDa的蛋白。AGXT基因中目前已发现的突变有多个，遍布所有11个外显子。突变大多会导致酶活性严重或完全丢失，主要的突变为单核苷酸替换(75%)，包括错义突变、无义突变和剪接位点突变，其余则是缺失突变和插入突变。
这些基因突变可以导致AGT蛋白及其活性呈现出3种不同的表达：
●免疫反应性AGT蛋白和AGT催化活性均缺失，发生于大约40%的患者。
●免疫反应性AGT蛋白存在但AGT催化活性缺失，发生于大约15%的患者。
●免疫反应性AGT蛋白和AGT催化活性均存在，但其水平比正常值低50%。对于这些患者，大多数AGT位于线粒体，而不是过氧化物酶体[错位表型(mistargetingphenotype)]。AGT蛋白和催化活性均存在，可由4种突变引起，包括GlyArg、IleThr、PheIle和Gly41Arg突变。
一项研究对经肝活检证实的Ⅰ型PH个体进行了全AGXT基因测序，结果在48例患者中检出47例有突变。当测序数据仅限于11个外显子中最常受累的3个外显子(1、4和7)时，分析学分析能够检测到48例患者中37例患者(77%)的基因缺陷。
基因型/表型相关性—Ⅰ型PH是一种异质性的疾病，不同患者间的表达不同，即使在具有相同基因型的家族成员中也有不同表达。有人推测，环境因素或修饰基因可能与单个系谱中的表型范围有关。
AGXT基因中，特定突变的表型与基因型间似乎存在某些关联。尤其是对于具有最常见突变类型p.GLyArg的患者，如果诊断及时以进行干预，则给予维生素B6可以显著减少尿草酸盐排泄，从而产生更好的远期结局；该突变在白种人患者中的等位基因频率为21.5%。维生素B6治疗对p.PheIle突变患者也有类似效果。
草酸盐沉积及肾脏损伤—PH中产生的过量的草酸盐主要是通过肾脏排泄。Ⅰ型PH患者的尿草酸盐排泄超过1mmol/(1.73m2·d)，而正常值＜0.5mmol/(1.73m2·d)。尿草酸盐的排泄增加，可导致尿草酸钙过饱和，从而导致结晶聚集、尿石病和/或肾钙沉着症(图片1和影像1)。草酸钙结晶也可沉积于肾间质和肾小管细胞内。肾钙沉着症或反复尿石病可能导致肾实质炎症及纤维化，如果持续存在，还可导致ESKD。其他尿石病相关的泌尿系并发症，如感染和梗阻，也可导致受累患者发生肾损伤。
肾钙沉着症与肾衰竭风险升高相关，而结石的数量和结石事件与肾衰竭风险无显著关联。
当肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)降至30-40mL/(min·1.73m2)以下时，血浆草酸盐水平会因尿草酸盐排泄减少而升高。30μmol/L是草酸钙血浆过度饱和的阈值，当血浆草酸盐水平超过该值时，草酸钙会沉积于其他组织，包括视网膜、心肌、血管壁、皮肤、骨以及中枢神经系统，从而导致PH的肾外表现。
临床表现及实验室检查结果—由于疾病表达的显著异质性，Ⅰ型PH的表现因年龄和临床发现的不同而异。诊断年龄从小于1岁至50岁以上不等。国际原发性高草酸尿症注册研究发现，患者出现症状的中位年龄为5.5岁。
一项病例系列研究纳入了来自个非亲缘家族的例患者，研究发现，26%的患者在1岁以前出现初始症状(主要为肾脏表现)，21%的患者在15岁以后。在这一多中心欧洲队列研究中，43%的患者为北非或中东后裔。这表明Ⅰ型PH的患病率在北非和中东可能更高，可能是因为这些地区的近亲结婚率更高。
肾脏表现—根据发病年龄及肾脏表现，已报道了Ⅰ型PH的5种临床表现：
●婴儿型草酸盐沉着症(26%)–此类婴儿通常在6月龄前表现为肾钙沉着症及肾损害。一项纳入78例婴儿的病例系列研究显示，主要症状和表现包括肾钙沉着症(91%)、生长迟滞(22%)、泌尿道感染(21%)以及ESKD(14%)。ESKD发病平均年龄为3岁，许多病例在诊断PH时就存在ESKD。
●儿童期反复尿石病发作以及肾功能快速下降(30%)–在这些患者中，初始症状通常由尿石病引发，包括肾绞痛、血尿，以及泌尿道感染，在少数病例中，还可出现双侧梗阻伴急性肾衰竭。PH患者中，双侧肾均可形成草酸钙结石，在放射影像学检查中表现为不透光性。
●成人期偶然形成结石(30%)。
●因肾移植后复发而诊断(10%)
●家族筛查后诊断(13%)–在前面讨论的纳入例患者的病例系列研究中，20例患者是在家族筛查后诊断的，包括3例无症状个体。
肾钙沉着症的诊断常出现延误，因此大量患者在首次就诊时即有ESKD。及早诊断这些患者非常重要，这有利于开展强化内科治疗延缓ESKD进展。在欧洲儿科注册研究中，患者出现首发症状的中位年龄为4岁，得出PH诊断的平均年龄为7.7岁，其中43%的患者诊断时已有ESKD。
约一半患者在成年早期之前就发生了ESKD。上述病例系列研究显示，22例来自北非、中东和巴西等发展中地区的患者中，有14例在诊断时已有ESKD。ESKD进展的速度因机体残余酶活性和维生素B6的疗效而异。在北美洲，Ⅰ型PH约占儿童慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的0.1%，在肾移植儿童的初步诊断中占0.5%。
全身性草酸盐沉着症—当GFR下降至30-40mL/(min·1.73m2)以下时，会同时出现草酸盐生成过量及尿草酸盐排泄减少，导致草酸钙沉积于心脏、血管、关节、骨和视网膜，从而引起全身性草酸盐沉着症。
草酸钙在这些器官的沉积可以导致以下临床表现：
●心脏传导功能缺陷，可能导致心搏骤停。
●外周循环不良，导致远端坏疽，使血液透析通路的建立很困难。
●骨表现，包括疼痛，红细胞生成素难治性贫血，以及自发性骨折风险增加。草酸盐沉积可能表现为X线片上致密的干骺部上方带状影，在长骨的干骺端及小梁骨处沉积最明显。骨关节表现在已进行了1年以上透析的患者中很严重。
●关节部位草酸盐的沉积可导致滑膜炎，以及关节活动度降低和疼痛。
●视网膜上皮和黄斑上的草酸盐沉积可以导致视力下降。
●其他表现包括：甲状腺功能减退症、周围神经病、牙齿问题(牙痛、牙根吸收和牙髓暴露)，以及皮肤表现(包括网状青斑、外周坏疽以及转移性皮肤钙化)。
诊断和评估—由于PH罕见，我们需要对其秉持高度的临床怀疑以确保不会延误诊断，因为该病的疗效有赖于早期诊断。
Ⅰ型PH可按以下阶梯式方法进行诊断。
●根据提示PH的发现，怀疑存在PH。
●代谢筛查发现尿草酸盐排泄显著升高。此外，尿羟乙酸盐排泄的增加强烈支持Ⅰ型PH的诊断。
●分子遗传学检测显示AGXT基因突变时，可确诊Ⅰ型PH。
●如果未发现突变，也可通过肝活检显示AGT活性缺乏或显著下降来诊断。
在诊断确立后，需进行进一步的检查来评估可能受累器官的功能。
可进行代谢检查和基因检测的实验室见下文。
临床诊断—对于具有以下任何表现的儿童和婴儿，应该怀疑PH：
●反复发作的钙结石(影像1)，尤其是尿沉渣检查发现草酸盐结晶(图片1)而尿钙和尿酸排泄正常的患者。尿草酸盐结晶量＞/mm3。
●单纯的一水草酸钙结石(图片2)。
●肾钙沉着症，尤其伴GFR下降时。
●显著的高草酸尿症，但无胃肠道疾病、未摄入大剂量维生素C，也无草酸盐摄入增加。
代谢检查
尿草酸盐排泄—代谢筛查显示尿草酸盐排泄明显增加，即超过1mmol/(1.73m2·d)，或超过90mg/(1.73m2·d)，则可帮助临床诊断。部分患者的尿草酸盐排泄可高达1.5-3mmol/(1.73m2·d)，或-mg/(1.73m2·d)。正常的尿草酸盐排泄量＜0.5mmol/(1.73m2·d)或45mg/(1.73m2·d)。只要GFR＞40mL/(min·1.73m2)，血浆草酸盐浓度即可保持正常。
对于部分患者，24小时尿液采集存在困难，尤其是未经过如厕训练的婴儿和身量尚小的儿童。因此，可以通过测量随机尿液样本中的草酸盐/肌酐摩尔比值来评估草酸盐排泄量。虽然尿草酸盐/肌酐比值(mmol/mmol)的正常值因年龄和检测方法而异[47-50]，但筛查高草酸尿症时，普遍可接受的基于年龄的正常值如下[5,25,41]：
●小于6个月：＜0.32-0.36
●6个月到2岁：＜0.13-0.17
●2-5岁：＜0.-0.1
●6-12岁：0.07-0.08
●＞16岁：＜0.04
患者若有肾功能不全和进行性疾病，尿草酸盐测量结果可能出现假性降低。此时，如果GFR＜30mL/(min·1.73m2)，血浆草酸盐和羟乙酸盐浓度增加有助于支持诊断[51]。一项研究针对需要血液透析的儿童，结果显示，Ⅰ型PH患者的平均血浆草酸盐水平远高于其他因素导致ESKD的患者(μmol/Lvs44μmol/L)。
尿草酸盐排泄增加也可见于以下患者：过量摄入草酸盐者(饮食性高草酸尿症)，以及小肠疾病导致肠对草酸盐的吸收增加的患者(肠源性高草酸尿症)。但这些情况下的草酸盐水平增加往往不及I型PH，一般＜1mmol/d(90mg/d)。
Ⅰ型vsⅡ型PH—由于Ⅰ型和Ⅱ型PH的尿草酸盐排泄均升高，可以测定尿羟乙酸盐和L-甘油酸水平区分两者。一般而言，高草酸尿症以及尿羟乙酸盐排泄升高联合出现，强烈提示为Ⅰ型PH，但不能做出绝对诊断，而正常尿羟乙酸盐排泄水平为0.5mmol/(1.73m2·d)，即45mg/(1.73m2·d)。
随机尿液样本中，各年龄组羟乙酸盐/肌酐摩尔比值的正常值如下[5]。
●小于6个月：＜0.36-0.42
●6个月到2岁：＜0.24-0.29
●2-5岁：＜0.19-0.22
●6-12岁：＜0.16-0.18
●＞16岁：＞0.09-0.12
而Ⅱ型PH患者的尿L-甘油酸水平往往升高(28mmol/mol肌酐)。
基因检测—分子学检测有无AGXT基因突变可确诊。基因检测包括以下选择：
●靶向突变分析筛查有无最常见的AGXT基因突变。其检出率取决于筛查平台所使用的突变基因数量，但一般为50%-70%。一项研究发现，最常见的突变p.GlyArg，见于37%的等位基因，其次为移码突变c.33_34insC，见于11%的等位基因。
●全基因组测序将检测到几乎所有Ⅰ型PH患者(98%)中的AGT突变，在临床高度怀疑但靶向突变分析未发现突变时应进行这一测序检查。对于诊断PH及同时筛查各种类型的PH，下一代测序技术与第一代手动或自动测序技术的诊断性能相当，且能确保及时诊断并减少费用。
●对于产前诊断，在家族有疾病相关信息但未检出特定的基因突变时，可使用定位于AGXT基因的多态标志物进行连锁分析。
如上所述，基因型分析可提供维生素B6治疗可能有效的相关信息，因为大部分p.GlyArg或p.PheIle突变的患者接受维生素B6治疗后，尿草酸盐排泄显著减少。
肝脏移植前需确诊Ⅰ型PH，因为目前仍不确定肝脏移植是否对Ⅱ型PH患者有益。
产前诊断—可以在对先证者和父母进行基因突变检测后，开展产前诊断。对从绒毛膜绒毛或羊水细胞获得的DNA进行分析，以确定有无家族中已发现的基因突变，从而可检测出受累胎儿。当家族有疾病相关信息但不明确特定的基因突变时，可使用定位于AGXT基因的多态标志物进行连锁分析，也可进行植入前胚胎遗传学诊断。
肝活组织检查—过去，在基因检测尚不可行时，Ⅰ型PH的诊断是通过肝活组织检查显示AGT缺乏来证实的。肝组织的评估包括定量测定酶活性、通过免疫印迹法分析蛋白，以及通过免疫电检查法证实过氧化物酶体中是否真的缺乏AGT。AGT活性在1/3的患者中不足正常值的2%，在其余患者中的活性范围为正常的2%-48%。
对于临床高度怀疑PH的患者，如果不能进行基因检测或未检测到基因突变，则需要在进行肝移植前进行肝活组织检查来证实诊断。
进一步的评估—一旦证实为Ⅰ型PH，则需要进行进一步的检查来评估可能受累器官的功能。
●通过检测血清肌酐水平来测定GFR，以评估肾功能。
●进行骨X线照片以检测有无不透X线的干骺部上方带状影和弥漫性的去矿化表现。
●甲状腺功能检测。
●进行心电图，以检测有无心脏传导异常。
●测定血红蛋白，以检测有无CKD所致的贫血或骨髓中草酸盐沉积所致的贫血。
●对于全身性草酸盐沉着症患者，用以确定终末器官受累范围和程度的进一步评估应该包括：眼部评估(包括裂隙灯检查)、骨密度测定、心电图和超声心动图检查。
鉴别诊断—Ⅰ型PH的鉴别诊断包括：
●其他先天性乙醛酸盐代谢病，尤其是Ⅱ型或Ⅲ型PH。
●摄入诸如以下富含草酸盐的食物，而导致草酸盐摄入持续增加：巧克力、可可、绿叶蔬菜(如，大黄和菠菜)、红茶、坚果、花生酱以及杨桃。
●小肠疾病或囊性纤维化导致的脂肪吸收不良相关性草酸盐肠吸收增加。
●肠道缺乏降解草酸盐的细菌(食草酸杆菌)，并且饮食中草酸盐水平较高或有小肠疾病和囊性纤维化。
进行代谢筛查和分子检测可将这些疾病与Ⅰ型PH鉴别开来。
治疗—Ⅰ型PH中的疗效取决于早期诊断。尤其是，尽快开始内科治疗可延长肾功能，从而延缓发生ESKD，还能尽量减少非肾脏后遗症。对于Ⅰ型PH，确定性的治愈方法是肝移植，因为供体肝脏可以提供缺失的酶，从而将草酸盐的产生降至正常范围，但肝移植本身可能导致严重并发症以及可能导致死亡。而由于疾病的异质性，此类预先肝移植的时机很难确定。因此，对Ⅰ型PH进行预先肝移植仍有争议。
内科治疗—内科治疗主要在于减少尿草酸钙的饱和及草酸盐的生成，从而尽量减少肾脏草酸盐的沉积并延缓肾损伤的进展。
内科治疗包括以下方式：
●大量液体摄入从而使尿排出量增多，超过3L/(d·1.73m2)，该方法对降低小管液草酸盐浓度和减少小管内草酸盐沉积最为有效。幼儿可能需要放置胃管或进行经皮胃造口术，以维持全天高尿流量。
●尿焦磷酸盐、柠檬酸盐和镁可抑制草酸钙沉淀。因此，给予以下治疗可能增加草酸钙的溶解度，包括中性磷酸盐([正磷酸盐，剂量为30-40mg/kg，最大剂量为60mg/(kg·d)]、枸橼酸/枸橼酸钾(0.15g/kg)和/或氧化镁[mg/(d·m2)]。肾功能受损的患者应停用正磷酸盐，以防止磷酸盐蓄积和继发性甲状旁腺功能亢进症加重。
●避免摄入富含草酸盐的食物，如茶叶、巧克力、菠菜和大黄。PH患者草酸盐的肠吸收低于健康个体，所以应仅限制草酸盐含量过多的食物。但由于大部分为内源性草酸盐，所以限制饮食的措施收效甚微。
●可尝试给予大剂量的维生素B6(磷酸吡哆醛)，维生素B6是AGT的一种辅酶，可以促进乙醛酸盐向甘氨酸转化，而不是向草酸盐转化。10%-30%的I型PH患者经维生素B6治疗后尿草酸盐排泄显著减少，尤其是有p.GlyArg或p.PheIle纯合突变的患者。因此，所有Ⅰ型PH患者均需尝试至少3个月的维生素B6治疗。治疗有效界定为尿草酸盐排泄减少30%以上。维生素B6治疗有效的患者，观察性结果显示大多数可获益。维生素B6治疗可无限期持续进行或持续到肝移植后方停止。大剂量的维生素B6可能诱发感觉性神经病。
我们给予维生素B6治疗的初始剂量为5mg/(kg·d)，如果患者无反应，则增加剂量，最大剂量为20mg/(kg·d)。如果尿草酸盐排泄量无明显减少，则停药。
●增加胃肠道对草酸盐的清除，是降低组织和机体草酸盐水平的另一种可能方法。已知的一种方法是给予食草酸杆菌，这是一种专性厌氧结肠菌，可促进肠道排泄内源性草酸盐。但临床试验显示，接受口服食草酸杆菌治疗和安慰剂治疗的患者间，尿草酸盐水平变化的差异无统计学意义，未报道严重不良反应。因此，我们不常规推荐食草酸杆菌治疗，除非有确切证据表明其能安全有效地防止或减缓PH患者ESKD的进展。
疗效—以下研究阐释了对肾功能相对正常的患者在早期开始内科治疗的疗效。
●在一项前瞻性研究中，对25例Ⅰ型和Ⅱ型PH患者采用维生素B6和正磷酸盐进行治疗，研究显示，这些患者的草酸盐排泄下降了大约10%，加之结晶抑制因子的排泄增加，使得尿草酸钙过饱和状态显著减少。GFR每年的平均下降水平仅为1.5mL/min，估计10年时和20年时的肾脏存活率为89%和74%。虽然缺少对照组，但既往的报道显示，未治疗患者20年时的肾脏存活率仅20%。
●一项多中心回顾性研究显示，22例进行内科治疗的Ⅰ型PH患儿(中位诊断年龄为2.4岁)经过8.7年的中位随访时间，仍有20例患儿并不需要肾脏替代治疗。治疗的中位起始年龄为4.2岁，治疗包括：每日积极摄入液体，采用枸橼酸钠/枸橼酸或枸橼酸/枸橼酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾碱化尿液，补镁，以及部分病例给予维生素B6。大部分患者的估计GFR水平较为稳定。有7例患者在研究期间，估计GFR下降超过20mL/min。多变量分析显示，肾功能衰退与治疗启动延迟有关，提示在开始内科治疗之前可能已经发生了不可逆的进行性肾功能损伤。
今后的内科治疗策略—为研发新的内科治疗策略，研究人员做出的不懈努力包括：
●食草酸杆菌衍生性生物活性因子–尽管食草酸杆菌治疗不能改善患者结局，但人体细胞的体外培养结果和采用条件培养基培养食草酸杆菌(O.formigenes)的小鼠模型显示，食草酸杆菌衍生性生物活性因子作为预防和/或治疗高草酸尿症的新型药物可能有效。
●地喹氯铵(dequaliniumchloride,DECA)可能有益，因其可恢复正常的AGT过氧化物酶体运输，从而抑制迷失的AGT向线粒体的转运。
●靶向乙醇酸氧化酶的RNA干扰(RNAinterference,RNAi)疗法可消耗合成草酸盐的底物，从而减少草酸盐的生成。给予采用ALN-GO1的RNAi靶向单次治疗后，I型PH基因小鼠模型的尿羟乙酸盐浓度增加，而尿草酸盐浓度减少多达50%；多次治疗后，高草酸尿症大鼠模型的尿草酸盐浓度减少多达98%。一项纳入健康成人和I型PH患者的ALN-GO1临床试验得出了初步结果(见摘要)，显示其安全性可接受，治疗后所有患者尿草酸盐浓度降至＜1.1mmol/(1.73m2·d)，降幅超过50%。
●司替戊醇是一种可降低肝脏草酸盐生成的抗癫痫药。大鼠模型研究显示该药能降低尿液草酸盐排泄和肾脏草酸盐沉积，此外还降低了一例17岁严重Ⅰ型高草酸尿症患者的尿液草酸盐排泄，因此具有一定治疗前景。基于这些结果，一项Ⅱ期临床试验(NCT)准备在高草酸尿症患者中研究司替戊醇降低尿液草酸盐排泄的作用。
泌尿外科治疗—当结石堵塞泌尿道时，需要进行干预。进行结石清除优选肾造瘘术、输尿管镜取石术和输尿管双J支架术。开放性手术清除结石可能导致急性肾衰竭，体外震波碎石可能损害肾脏，因为肾脏内可能存在肾钙沉着症和微结石。
透析—通过常规的血液透析(hemodialysis,HD)和腹膜透析(peritonealdialysis,PD)，草酸盐的最大清除量为-μmol/d，该值显著低于Ⅰ型PH患者每日3-7μmol的草酸盐生成量。患者透析前血浆草酸盐的浓度为-μmol/L，血液透析后减少60%-80%，不过，透析后24小时和48小时内会分别恢复至透析前的80%和95%。因此，尽管进行了标准的维持透析，在治疗间期，大多时候血浆草酸盐浓度往往会超过30μmol/L的过饱和阈值，从而增加全身性草酸盐沉着症的风险和促进其进展。
需加强透析(如，每日5小时血液透析、夜间血液透析、或者血液透析联合腹膜透析)以尝试清除每日草酸盐生成，但多数患者即便加强透析治疗，也不足以清除生成量。进行肾脏移植前，加强透析治疗可能有助于尽量减少血浆草酸盐，从而减少后续同种异体移植肾中的草酸盐沉积和损伤。
移植—针对Ⅰ型PH患者，最佳的移植策略仍不明确。目前有3种不同的移植选择。
●肝肾联合移植
●单独肝移植
●单独肾移植
肝移植是唯一可治愈Ⅰ型PH的方法，因为可以纠正AGXT基因突变导致的基础酶缺乏。已有人提出，对GFR大于40mL/(kg·1.73m2)的Ⅰ型PH患者进行预先肝移植作为根治性治疗。肝移植的前提是患者进行了积极的内科治疗后肾脏疾病仍进展，不过患者又面临肝移植及自体肝摘除相关的已知危险因素，而患者的自体肝脏除AGT活性缺乏或降低外，无其他异常。并发症包括免疫抑制治疗引起的并发症(如，感染或药物不良反应)、继发性恶性肿瘤，以及肝同种异体移植物失功。在考虑进行预先肝移植时，其最佳时机未知，因为对于及时(在显著的肾脏损害之前)诊断并进行积极内科治疗的患者，并未有可以对临床病程做出准确预测的数据，尤其是对于维生素B6治疗有效的患者。
对于存在严重CKD的患者，在单独肝移植后，由于其肾功能受损，组织内草酸盐的动员减少。有人提倡这些患者进行肝肾联合移植而不是单独肾移植，因为联合移植有肾脏替代治疗和治愈基础代谢问题双重好处。然而，比较这些不同的方法得出的有限的远期结局，不足以确定最佳方法。例如，合并严重CKD的患者接受肝肾联合移植后，死亡删失的同种异体移植肾存活率更高，但患者的生存率可能相近甚至更低[88,89]。进行单独肾移植并在移植后立即开始强化性内科治疗的患者，尤其是维生素B6治疗有效的患者，同种异体移植肾的存活时间也不明确。
不管何时作出移植选择，移植操作都应在具有对PH患者开展移植和治疗专业经验的医疗中心进行。
肝肾联合移植—在合并进展性肾病的Ⅰ型PH患儿中，肝肾联合移植的运用日益增多。移植肝脏会提供缺失的酶，从而使草酸盐的产生降至正常范围。这一方法应该仅在确诊Ⅰ型PH诊断后再予以考虑。在GFR下降至＜40mL/(min·1.73m2)且组织中草酸盐明显沉积之前进行联合移植，结局可能最佳。
以下结局数据证实，肝肾联合移植的移植物存活率优于单独肾移植。
●国际原发性高草酸尿症注册研究纳入-9年接受移植的患者，比较了不同移植方法的结局。有32例患者接受了单独肾移植，26例接受了肝肾联合移植。3例接受肝肾联合移植的患者死亡时同种异体移植物仍有功能，总体结果是患者的5年生存率降低(67%vs%)。不过，联合移植组生存者的3年移植肾存活率高于单独肾移植组(95%vs56%)。需注意，仅接受肾移植的患者诊断延迟更久，其中11例移植时尚未诊断，移植时间多为0年之前。
●欧洲一项针对19岁以下患者的报告显示，单独肾移植后3个月和5年的移植肾存活率仅为54%和14%，而肝肾联合移植后相应的移植肾存活率分别为82%和76%，这表明已进展为肾衰竭的患儿不适合单独肾移植。
●一项法国的连续性病例系列研究纳入了54例于-年接受移植的患者，远期结局显示33例肝肾联合移植组与21例单独肾移植组的患者，10年生存率相近(78%vs70%)。肝肾联合移植组移植肾的10年存活率更高(87%vs13%)。
移植后，组织中的草酸盐沉积会逐渐被动员，尿草酸盐排泄水平升高可能持续长达2年甚或更长时间，因为组织中的储备正被清除。进行联合移植的患者治疗策略与单独肾移植患者相同，以减少高草酸尿；包括积极的内科治疗，如摄入大量液体及给予中性磷酸盐、枸橼酸/枸橼酸钾和/或氧化镁，和给予维生素B6。内科治疗的持续时间不定，取决于组织中的草酸盐储量，尿草酸盐排泄恢复正常水平后，即可停用内科治疗。移植时切除双侧自体肾可减少草酸盐储量。
肝肾序贯移植—另一种方法是先移植肝脏再移植肾脏的序贯移植，这已用于发生ESKD的Ⅰ型PH患儿。这种方法的基本原理是，先进行肝脏移植后，长期透析患者可加强透析，以清除组织中的草酸盐储量，从而降低肾移植后的肾损伤风险。此外，对于因解剖性原因或病情不稳定而不能同时进行肝肾联合移植的身量尚小的儿童受者，也可能进行序贯移植。
接受肝肾序贯移植与肝肾联合移植的患者，内科治疗(如上所述)相同。
单独肝移植—对于疾病快速进展但GFR仍在40-60mL/(min·1.73m2)的患者，已有人提出进行单独肝脏移植。有病例报道称，预先单独肝脏移植可使受累患者的远期肾功能改善。
然而，肝脏移植需要进行自体肝脏摘除术，即使肝脏在其他方面是正常的也要摘除，因为任何残余的有缺陷的肝细胞都会继续产生大量的草酸盐。肝脏移植的并发症发生率和死亡率较高，因此若无明显肾损害，一般不确定是否进行预先肝移植。值得注意的是，及早诊断并开始强化内科治疗能改善肾脏存活，从而可能不需要肝脏移植。一项病例系列研究纳入了13例患者，其中2例拟行肝肾序贯移植的患者在肝移植后不久死亡。
单独肾移植—通常不会开展单独肾脏移植，该方法被肝肾联合移植取代，因为既往对PH患者进行单独肾移植的结局不佳，原因在于草酸盐继续生成以及组织中的草酸盐被动员，从而导致草酸盐沉积，因此造成许多患者中的同种异体移植肾丢失。
●例如，来自欧洲透析和移植学会年前的98例首次移植数据显示，活体亲缘供者肾的3年存活率仅为23%，尸体供肾的3年存活率仅为17%。
●来自欧洲儿科肾脏病学注册的一项研究纳入了例＜19岁且于-9年接受了单独肾移植的患儿，发现随访1年(46%vs95%)、3年(28%vs90%)和5年(14%vs85%)时，移植物存活率低于非PH儿童。
●某中心的移植经验报道也出现类似的不良结果。
维生素B6治疗有效的患者可单独肾移植，如p.GlyArg或p.PheIle纯合突变患者。但如果尚未发生广泛肾损伤即获早期诊断且及时接受维生素B6等积极的内科治疗，应该不会进展为肾衰竭。迟发性I型PH成人患者也可单独肾移植。
我们的方法—我们目前的做法是对Ⅰ型PH儿童进行肝肾联合移植。由于内科治疗可显著延缓进展为ESKD，我们一般不会考虑单独肝移植，除非患者在强化内科治疗后仍发生肾功能快速衰退。
Ⅱ型原发性高草酸尿症Ⅱ型PH一般比Ⅰ型轻微，占所有PH病例的10%[7]。自20世纪90年代以来，由于分子学检测的应用更广，对Ⅱ型PH的认识和发现也有所增加。
发病机制和遗传学—Ⅱ型PH患者的基因缺陷导致GRHPR活性降低或缺失，GRHPR正常情况下参与乙醛酸盐向羟乙酸盐的转化。与Ⅰ型PH不同，Ⅱ型PH患者的AGT虽然主要表达于肝脏，但也广泛分布于组织。这种先天性代谢缺陷可导致乙醛酸盐和羟基丙酮酸的量增加，这两者在乳酸脱氢酶的作用下转化为草酸盐和L-甘油酸盐(图1)。这些代谢产物通过尿液大量排泄，在尿液排泄大量草酸盐时，可导致反复尿石病。
Ⅱ型PH是一种常染色体隐性遗传性疾病。GRHPR基因位于染色体9p11，编码分子量为36kDa的蛋白质。截至年，已发现的基因突变有30种，包括缺失、插入、错义及无义突变。最常见的突变为外显子2上的单个碱基对缺失(c.delG)，发生率约为40%。
临床表现—Ⅱ型PH很罕见，因此比较Ⅰ型与Ⅱ型PH的临床特征和结局有难度。虽然曾认为相比Ⅰ型PH患者，Ⅱ型PH患者的肾功能保留更好且ESKD风险较低，但迄今发表的最大型病例系列研究显示，有1/4的Ⅱ型PH患者发生了ESKD，因此该病预后比既往报道的差。
该报告纳入了例中位随访12.4年的患者，并得出如下结果：
●首发症状和诊断的中位年龄分别为3.2岁(0.1-31岁)和8岁(0.3-75岁)。
●尿石病是最常见的主要特征，见于超过80%的患者。22例患者同时存在肾结石和肾钙沉着症。
●随访期间，89例患者中有22例进展至ESKD，其中11例在诊断Ⅱ型PH前就发生ESKD。进展至ESKD的中位年龄为40岁(34-48岁)，这晚于Ⅰ型PH患者中的典型情况。另有23例患者存在肾功能不全的证据，仅34例患者肾功能正常。
●4例患者存在全身性草酸盐沉着症的证据，包括1例视网膜草酸盐沉积以及3例心肌病和传导异常；他们均进展至ESKD。
Ⅱ型PH的主要临床表现与尿石病反复发作有关。包括肉眼血尿、肾绞痛、泌尿道感染，以及不常见的尿路梗阻。
诊断—Ⅱ型PH的诊断基于以下方面：
●婴儿或儿童有尿石病的病史。
●代谢筛查显示尿草酸盐排泄升高(如前所述)。此外，Ⅱ型PH患者通常还存在具有诊断意义的尿L-甘油酸盐升高(28mmol/mol肌酐)[]，而Ⅰ型PH患者常有尿羟乙酸盐排泄增加。不过，部分Ⅱ型PH患者不会出现L-甘油酸尿症。
●Ⅱ型PH可通过以下任何一种方法来确诊：
?分子学检查，该方法用于证实Ⅱ型PH诊断的应用逐渐增多。通常使用两步法。第1步是分析外显子2和4的序列，以检测两种最常见的突变，即外显子2上的c.delG(40%)和外显子4上的c.-+2delAAGT(16%)。如果未检测到突变，则进行第2步，即全测序。因为我们目前已发现了与GRHPR密切相关的标志物，所以在不确定致病突变时，一旦发现先证者，即可使用连锁分析筛查其他家族成员。
?若未发现突变，应进行肝活检以证实GRHPR活性降低。
可进行代谢检查和基因检测的实验室见下文。
鉴别诊断—Ⅱ型PH的鉴别诊断与Ⅰ型相似，包括其他先天性乙醛酸盐代谢病、草酸盐摄入增加，以及可增加草酸盐再吸收的小肠疾病。
诊断后评估—与Ⅰ型PH类似，一旦确立Ⅱ型PH的诊断，就应该评估可能受累器官的功能，包括评估肾脏、心脏和甲状腺功能以及检查视网膜、进行骨X线检查和骨密度检测，以检出和评估草酸盐的沉积量。
治疗—Ⅱ型PH的治疗重点在于通过强化内科治疗来减少尿草酸盐，其中包括：
●大量液体摄入，超过3L/(d·1.73m2)，以降低小管液草酸盐浓度，并减少结晶和结石形成。
●尿焦磷酸盐、柠檬酸盐和镁可抑制草酸钙沉淀反应。因此，给予以下治疗可能增加草酸钙的溶解度，包括中性磷酸盐(正磷酸盐，30-40mg/kg)、；枸橼酸/枸橼酸钾(0.15g/kg)和/或氧化镁[mg/(d·m2)]。进展至肾衰竭的患者应停用正磷酸盐，以防止磷酸盐蓄积和继发性甲状旁腺功能亢进症加重。
与Ⅰ型PH不同，维生素B6治疗不能减少Ⅱ型PH患者草酸盐的产生，对此类患者无帮助。
对于进展至ESKD的患者，有推荐单独肾移植。不过，已有一例Ⅱ型PH的患儿接受单独肾移植后，出现立即复发和后续移植物丢失。据报道，一例成人患者接受肝肾联合移植后，血浆草酸盐、尿草酸盐和尿甘油酸盐恢复正常。有待进一步信息来确定肝移植是否对Ⅱ型PH患者有效。
Ⅲ型原发性高草酸尿症Ⅲ型PH是一种常染色体隐性遗传性疾病，约占所有病例的5%，病因是编码线粒体4-羟基-2-酮戊二酸醛缩酶的HOGA1基因(以前称为DHDPSL基因)突变。这种酶表达于肝脏和肾脏，催化线粒体中羟脯氨酸降解途径的终末阶段，即催化4-羟基-2-酮戊二酸(HOG)裂解成丙酮酸和乙醛酸。研究发现，有HOGA1基因杂合突变的患者存在特发性草酸钙结石。
Ⅲ型PH患者常在较小年龄时(平均2岁)出现由反复的尿石病所致的症状，如血尿、疼痛和/或泌尿道感染。高草酸尿症常伴有高钙尿症。尿羟基-酮戊二酸盐排泄增加可用于诊断。不同于另外两种PH，Ⅲ型PH患者在年龄较大时无临床表现，6岁后无肾结石复发。患者通常不会进展至肾衰竭，但可能出现轻度肾功能损害，如eGFR为77和83mL/(min·1.73m2)。一项病例系列研究纳入了中国患者；另一项Ⅲ型PH病例系列研究中，一半家族为德系犹太裔。
其他类型的PH大约5%的PH患者未发现AGXT、GRHPR或HOGA1基因突变。
更多信息有关PH的更多信息可参见以下网站：
●患者信息：
?草酸盐沉着症和高草酸尿症基金会(OxalosisandHyperoxaluriaFoundation)
East19thStreet,Suite12E
纽约，NY03
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